【2019ASCO】默沙东K药强势扩张，安进BiTE平台成果大量公开——ASCO大药企七大重磅成果
2019年5月31日-6月4日，一年一度的全球肿瘤领域盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥召开。
本届大会已经是ASCO举行的第55届年会，以“Caring for Every Patient，Learning from Every Patient”为主题，吸引了4万余名全球临床肿瘤学研究的精英。年会期间，约2450份研究成果摘要的作者被挑选出来进行口头报告，另有2500多份摘要将在线发表。
每一年的ASCO年会都是肿瘤诊疗领域一次丰硕的成果展，各家制药巨头都竞相发布各自的重磅研究数据。
动脉新医药收集了2019年的ASCO大药企的成果，默沙东公布了一项为期5年的PD-1用药随访研究成果、安进公布了公司历史上最大规模的肿瘤管线临床数据、阿斯利康联合默沙东的Olaparib（商品名Lynparza）胰腺癌Ⅲ期临床试验取得显著成果……各家精彩，且看下文：
1.Pembrolizumab可显著提高晚期非小细胞肺癌患者的生存率
默沙东公布了KEYNOTE-001（针对Pembrolizumab的Ⅰb期临床试验）五年的数据。数据显示，Pembrolizumab（帕博利珠单抗，商品名：Keytruda）安全有效，且能够显著提高晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）的总体存活率。
关于该项研究
Pembrolizumab是默沙东推出的PD-1单抗药物。本次披露的临床试验KEYNOTE-001共有550名aNSCLC患者入组，其中有101名患者在之前没有接受过任何治疗，另外449名患者接受过药物治疗或者靶向治疗。所有患者每3周接受一次2mg/kg或者每2-3周接受一次10mg/kg体重的Pembrolizumab。而近年来，该剂量改为不考虑体重因素的单剂量200mg。
具体来说，有23.2%此前未接受过化疗的患者和15.5%接受过化疗的患者在接受Pembrolizumab（Keytruda）治疗5年后依然存活。其中，PD-L1高表达的患者效果最佳。
这些数据表明，免疫治疗对5年生存率有明显改善，10年前局部晚期和转移性NSCLC患者的5年生存率低于1％，而现在总体达到18%。研究人员称，这是目前为止，Pembrolizumab针对aNSCLC患者最长的随访研究。
主要研究结果
患者的中位随访时间为60.6个月，约为5年。在截止时间内，18％的登记者（100名参与者）仍然存活。对于先前未接受过治疗的患者，生存率为23%；而此前接受过治疗的患者生存率为15.5％。
在先前未接受过其他治疗的患者中，PD-L1表达超过50%的患者5年生存率为29.6%；PD-L1表达在50%以下的患者五年生存率为15.7%。对于先前接受过其他治疗的患者，PD-L1表达超过50%的患者5年生存率为25%；PD-L1表达在49%-1%的患者存活率为12.6%；而PD-L1表达在1%以下的患者生存率则只有3.5%。
在先前接受过其他治疗的患者中，42％的患者反应持续时间为16.8个月。而在先前未接受过其他治疗的患者中，23％的患者反应持续时间高达38.9个月。
2.Pembrolizumab有望成为胃癌和胃食管交界处癌的替代治疗方案
除了非小细胞肺癌之外，默沙东还公布了Pembrolizumab针对晚期胃癌和胃食管交界处癌（G/GEJ）的KEYNOTE-062 Ⅲ期随机临床试验达到主要终点。试验显示，PD-L1阳性/HER2阴性的晚期G/GEJ患者使用Pembrolizumab的初始治疗结果与标准化疗（非劣效）的总生存率相当。
此外，在PD-L1高表达的患者中，使用Pembrolizumab的患者总生存率有明显改善。39%的患者在接受Pembrolizumab治疗两年后仍然存活，而接受标准化疗的患者两年生存率为22%。
该实验还评估了单独化疗与Pembrolizuma+标准化疗的联合治疗。最终结果显示，与单独化疗相比，该方案并不能提高生存率。
关于该项研究
本项试验招募了763名中位年龄为62岁的患者，其中69%的人患有胃癌，30%患有胃食管交界处癌。26%的患者曾接受过胃部肿瘤的切除手术。
研究人员评估了患者PD-L1的CPS（用于表征患者肿瘤中的PD-L1表达情况）。PD-L1 CPS超过1的患者更有可能从Pembrolizumab中获益，而PD-L1 CPS为10或更高则意味着更高的受益可能性。在目前的试验中，所有患者的PD-L1 CPS均为1或更高，其中281名（37％的登记者）得分为10或更高。
研究人员随机分配了相同数量的患者，接受三种治疗方案中的一种作为初始治疗：静脉注射Pembrolizumab、Pembrolizumab+化疗或安慰剂+化疗。随访时长中位数为11.3个月。
主要研究结果
单用Pembrolizumab治疗：该试验达到其主要终点，证明Pembrolizumab的总体存活率与标准化疗相比并非劣效（可比）。在PD-L1 CPS为10或更高的登记患者中观察到有利的存活结果。具体发现包括：
PD-L1 CPS超过1的患者：生存率与化疗相比不差（可比）[风险比=0.91]。接受Pembrolizumab治疗的患者中位总生存期为10.6个月，接受化疗的患者为11.1个月。
PD-L1 CPS 超过10的患者：Pembrolizumab的生存率优于化疗[风险比=0.69]。接受Pembrolizumab治疗的患者中位生存期为17.4个月，而接受化疗的患者为10.8个月。2年后，服用Pembrolizumab的人中有39％存活，而接受化疗的人数为22％。
用Pembrolizumab+化疗：对于Pembrolizumab和化疗的联合治疗，无论CPS评分如何，总体存活和无进展存活（直至疾病进展的时间）都与单独化疗相当。
3.Olaparib治疗BRCA相关胰腺癌起效明显
阿斯利康与默沙东公布了Olaparib（商品名Lynparza）胰腺癌Ⅲ期临床全球多中心试验的部分研究结果。试验发现，与安慰剂相比，Olaparib的维持治疗显著延迟了BRCA突变患者转移性胰腺癌的进展。
在试验中，初始铂类化疗后疾病未发展的癌症患者使用了Olaparib进行治疗。两年后，22.1%接受Olaparib治疗的患者无疾病进展，而接受安慰剂治疗的患者为9.6%。
关于Olaparib
Olaparib由阿斯利康与默沙东联合出品，是一种抑制PARP的小分子靶向药。PARP在DNA转录和修复的过程中起着关键作用。Olaparib目前被FDA批准用于铂类化疗有效的BRCA突变患者的一线维持治疗。
BRCA突变是一种遗传突变，会增加卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌的发病率。大约5%-6%的胰腺癌由1-2种BRCA基因的突变引起。此前的研究表明，使用吉他西滨化疗后，用Olaparib进行治疗的BRCA1/2基因突变的胰腺癌中反应率（肿瘤缩小）为22％。
关于该项研究
在本项研究中，研究人员们从3315名胰腺癌患者中筛选出了247名具有BRCA突变的患者。随后研究人员以3：2的比例分配了154名患者，92人服用Olaparib而其余62人服用安慰剂。参加者中有三分之二患有BRCA2突变，其余患者有BRCA1突变。治疗开始于患者最后一剂铂类化疗的4-8周后。
主要研究结果
与服用安慰剂的患者相比，Olaparib使疾病进展风险降低了47%。接受Olaparib治疗的患者中位无进展生存期为7.4个月，而接受安慰剂治疗的患者则只有3.8个月。
一年后，接受Olaparib治疗的患者中有33.7％没有出现疾病进展的迹象，而接受安慰剂的患者为14.5％。两年后，接受Olaparib治疗的患者中有22.1％无癌症进展，而服用安慰剂的患者为9.6％。整体而言，接受Olaparib治疗的患者的无疾病进展概率约是安慰剂组的两倍。
4.Ribociclib结合内分泌治疗可显著提高绝经前HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的生存率
诺华公布了Ribociclib（商品名Kisqali）国际Ⅲ期试验MONALEESA-7的试验发现。与单独使用内分泌治疗相比，在标准内分泌治疗中加入Ribociclib可显着提高绝经前HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的总生存率。
关于Ribociclib
Ribociclib是一种抑制周期蛋白依赖性蛋白激酶4/6（CDK 4/6）的小分子靶向药。2018年7月，美国食品和药物管理局批准Ribociclib与芳香化酶抑制剂联合使用，用于患有HR阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经前和围绝经期女性。
晚期乳腺癌在绝经前妇女中比在老年妇女中少见，但是发病率正在逐渐增加。1978年至2008年间，美国20到39岁的女性晚期乳腺癌发病率平均每年增加2％。
关于该项研究
MONALEESA-7是第一项专门针对59岁以下患有晚期乳腺癌且尚未接受过内分泌治疗的绝经前女性的临床试验。本项研究共有672名女性患者参与。在中位数34.6个月的随访之后，173例（26％）患者仍继续接受治疗，其中116例（35％）仍接受Ribociclib治疗，57例（17％）仍接受安慰剂治疗。
主要研究结果
接受Ribociclib治疗的女性无疾病进展期中位数为23.8个月，而接受安慰剂+内分泌治疗的女性为13个月。研究人员观察到在42个月的随访后，接受Ribocilcib治疗的患者存活率为70％，而安慰剂+内分泌治疗则只有46%。总体而言，患者的死亡风险相对减少了29％。
其中，服用Ribociclib联合他莫昔芬或非甾体芳香酶抑制剂的女性的生存率分别为71％和70％，而在只服用他莫昔芬或芳香酶抑制剂的安慰剂组中，女性的存活率分别为55％和43％。
5.Enzalutamide加入标准一线治疗可改善转移性激素敏感前列腺癌患者的生存
辉瑞和Astellas公布了Enzalutamide（商品名Xtandi）国际随机Ⅲ期临床试验ENZAMET的中期分析。结果表明，80％接受Enzalutamide治疗的转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）患者3年后护理治疗标准仍然有效，而使用其他非类固醇类抗雄激素药物（NSAA）和标准治疗的男性则为72%。
关于Enzalutamide
Enzalutamide最早在2012年就获FDA批准用于接受过多西紫杉醇治疗的mHSPC患者，后来又在2014年获批用于未接受过多西紫杉醇治疗的同一适应症。mHSPC患者一般会先通过手术切除睾丸或注射激素类似物来降低雄激素的血液水平。再根据情况添加其他治疗方法，包括阿比特龙（另一种NSAA)，或多西紫杉醇化疗。如果癌症继续发展，则可以使用额外的激素治疗和化疗。这些都能够延长患者的寿命。
关于该项研究
在本项试验中，共有1125名男性患者入组，其中503名接受过早期剂量的多西紫杉醇治疗，602名未接受过多西紫杉醇治疗。入组的患者在2014年3月至2017年3月间被随机分配接受注射睾酮抑制药物治疗，同时每日服用160mg的Enzalutamide片剂或三种其他标准NSAA之一（Bicalutamide，Nilutamide或Flutamide）。
主要研究结果
在三年的临床试验之后，接受Enzalutamide+睾酮抑制药物治疗的患者存活率为80%。而接受其他三种NSAA+睾酮抑制药物治疗的患者存活率为72%。总体使用Enzalutamide的患者比使用其他NSAA的患者，死亡率降低了约33%。
另外，根据研究人员的进一步分析，无论是在成像扫描肿瘤面积较大的患者组还是在肿瘤面积较小的患者组中，服用Enzalutamide的患者都比服用其他NSAA的患者生存率要高。同时Enzalutamide对生存率的影响在未接受多西紫杉醇治疗的患者群体中更为明显，达到83%，而服用其他NSAA的患者为70%。研究人员还指出，多西紫杉醇对肿瘤面积较小的患者收效甚微，但是Enzalutamide却可以切实的提高这一部分患者的生存率。
6.强生旗下的Apalutamide在转移性趋势抵抗性前列腺癌的研究结果积极
强生的子公司杨森制药在公布了Apalutamide（商品名Erleada）针对转移性趋势抵抗性前列腺癌（mCSPC）的临床试验TITAN的试验结果。结果表明，Erleada+雄激素剥夺疗法（ADT）的组合与安慰剂+ADT相比显著改善了无进展生存期和总体生存率。
关于Apalutamide
Apalutamide是杨森制药的第二代抗雄激素药物，可有效抑制雄激素受体活化、核转位、与共激活因子的结合和雄激素受体介导的基因表达。
Apalutamide最初于2018年2月或FDA批准用于治疗高转移风险的非转移性趋势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者。这也是治疗nmCRPC的首款药物。2019年1月，Apalutamide在欧盟获批用于同一适应症。我国的CDE也将Apalutamide列入了5月29日公布的第二批临床急需境外新药品种名单中。
主要研究结果
根据本次杨森制药披露的数据，使用Erleada进行治疗显著延长了患者的无进展生存率，死亡风险降低了52%。同时在总体生存率上，Erleada结合雄激素剥夺疗法使得患者的死亡风险降低了33%。本项研究内容也同步发表于The New England Journal of Medicine（NEJM）。
7.安进披露公司历史上最大规模肿瘤管线数据
在此次ASCO会议中，安进进行了公司历史上最大规模肿瘤管线数据披露。潜能强大的BiTE（bispecific T cell engager，双特异性抗体）肿瘤免疫平台在Ⅰ期试验迎来进展。这些信息中，包含了AMG 510首次人体试验的数据。这是第一个进入临床试验阶段的KRASG12C抑制剂，主要针对局部晚期或者转移性KRAS G12C突变的实体瘤。
其他早期管线的数据则充分显示出了BiTE肿瘤免疫平台的潜在能力。适应症跨越恶性血液肿瘤和实体瘤，其中还包括了首次公开的数据的前列腺癌。
针对复发性或难治性多发性骨髓瘤患者的AMG 420治疗研究
BiTE分子旨在将患者的T细胞与肿瘤特异性抗原结合，激活T细胞从而消灭可以检测到的肿瘤细胞。安进此次公开的数据也包括了AMG420（一种能够结合B细胞成熟抗原的BiTE分子）的Ⅰ期临床剂量递增研究数据。该研究主要针对复发性或难治性多发性骨髓瘤患者。
该研究的目的旨在评估AMG420的安全性、耐受性以及抗肿瘤活性。入组的42名患者会接受不同剂量的AMG420[0.2至800μg/d]。在该研究中测试的剂量中，400μg/d是最大耐受剂量（MTD）。
这42名患者中，有13名患者显示出治疗有效。6名达到了微小病灶残留（MRD）阴性的完全缓解（CR）患者中，有5名来自400μg/d剂量组。另外还有一名接受400μg/d剂量的患者出现部分显著应答，剩下一名获得部分反应。在400μg/d剂量组的总体有效率为70%（7/10）。研究平均反应时间为9个月（5.8-13.6个月）。在13名有应答的患者中，有11名在第一个治疗周期内就出现反应，平均反应时间为1个月。
试验中有19名患者（45%）出现了严重不良事件（AEs）。16名患者需要住院治疗，其中还有4名患者延长住院治疗时间。试验中没有检测3级或者4级总数神经中毒事件。不止一名患者出现了感染(n=13）和周围神经病变（n=2）。
治疗相关的严重不良反应包括多发性神经病变（n=2，三级）和水肿（3级）。其中一名患者出现3级的细胞因子风暴（CRS）。试验中共有两名患者死于与治疗无关的不良事件：一名患者死于流感和曲霉菌病并发引起的急性呼吸窘迫，另一名患者死于治疗期间因病毒感染引起的肝衰竭。
Pasotuxizumab针对前列腺癌的AMG 212I期临床
Pasotuxizumab是一种能与PSMA抗原结合的双特异性抗体。试验中，16名患有mCRPC（转移性趋势抵抗性前列腺癌）的患者被分成了5个剂量组，剂量范围为5到80µg/d。
本次试验的主要终点是确定药物的安全性和最大耐受剂量，次要终点包括了药代动力学（pk）、生物标志物和肿瘤反应的探索。
前列腺特异性抗原（PSA）下降水平表明，抗瘤活性与剂量存在关联。3例患者（20μg/d、40μg/d和80μg/d组各1例）的PSA下降率大于或等于50%。一名长期应答的患者接受了14个月剂量为40µg/d的治疗，另一名长期应答的患者则接受了19.4个月剂量为80µg/d的治疗。
后者显示肿瘤软组织转移完全消失，骨转移明显消退，疾病相关症状出现持续明显改善。在到达MTD之前，试验招募被停止。停止试验的主要目的是促进安进另一项研究的启动。
试验中最常见的不良反应是发烧（94%，n=15）和发寒（69%，n=11）。一名患者出现了药物相关的严重不良反应（疲劳），还有3名患者（19%）出现细胞因子风暴（CRS）。该实验为发生5级不良事件。
其他有关BiTE平台的临床试验信息
在会议上安进还公布了基于BiTE平台的另外两项临床试验。
首先是AMG596，一种针对胶质母细胞瘤中EGFRvⅢ(表皮生长因子受体变体Ⅲ）的BiTE分子。AMG596目前正在进行Ⅰ期临床试验以评估其安全性、耐受性和药效学。该研究预计将招募82名患者，并将患者分为两组。一组是复发性胶质母细胞瘤患者，而另一组则是已经经过维持期标准治疗的新发胶质母细胞瘤患者。
安进披露的另一药物是AMG757，一种针对DLL3（Delta样配体3）的BiTE分子，用于治疗小细胞肺癌。AMG757正在进行一项标签开放、递增、多剂量类型的Ⅰ期临床试验，目标患者是经过至少一种铂类化疗方案治疗后疾病进展或复发的成人小细胞肺癌患者。该项研究的主要终点是评估药物的安全性和耐受性，并确定随后Ⅱ期试验的剂量。次要终点是表征PK并初步评估抗肿瘤活性。
在抗体药物方面，Pembrolizumab继续强势扩张自己的适应症范围，甚至在难以攻克的胃癌和胃食管交界处癌领域也表现出了喜人的成果。安进的双特异性抗体平台也表现强势，有多项研究进入壁报展示。
除了持续升温的抗体药物领域之外，小分子靶向药仍然是各大药企发力的重心。多款此前获批的小分子靶向药都在尝试扩展适应症范围。胰腺癌、转移性激素敏感前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌等多个难以治疗的肿瘤类型也都有了新进展。相信随着药物研究的不断深入，会有更多难以治疗的肿瘤类型获得突破性进展，拜托无药可医的局面。
文 | 郝翰、周梦亚
微信 | hhaaa_bio、rencontre_my
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愿你总能将一时的坎坷变作巨人成长的食粮。